故事讲述香港黑帮头目李东风带领团队，打算在澳门发展毒品走私业务。然而，在一次交易中，他们被竞争对手利用，并被警方突袭。经过激烈的枪战后，李东风失去了一只手臂并且成为通缉犯。与此同时，他的好兄弟陈浩南也卷入了其中。两人决意合作反击敌人，并揭开背后黑暗势力的真实面目。以血腥、残酷和兄弟情为主题，《古惑仔3之只手遮天》讲述了黑帮中男儿拼搏、复仇、忍耐、牺牲和坚持不懈的故事。