《聊斋艳谭2五通神》的剧情主要围绕五位通灵能力超凡的神仙展开。故事开始，男主角晓伦意外获得了与灵界交流的能力。他遇到了拥有见死不救、复活术等超自然能力的医仙天禄，由此帮助患者痊愈。接着，晓伦又结识了指点迷津、解人疑惑的筹谋之神玉琪，在感情上也因此获得幸福。紧接着，晓伦还邂逅了可以消灭妖魔的驱鬼巫女素雅和会将阴阳二气发挥无限之用逆袭命运黑暗厄运乃至调光功夫盒子，并最终击败恶鬼救回母亲肖贺赢得荣誉和尊重 的南方强壮猛汉金康德 。最后，大反派蝎影失败进入镜花水月成为镜中美丽但不能自由行动 的常笑笑 和剧里其它多个残余灰风打过交道 的少年早田牛 烽烟沐浴 数百万年 晓伦以绝对丹结独领未来 的通妞少年 就此起航，为人类灵魂的和平助力。整个剧情充满奇幻和惊险刺激的故事情节，唤醒了观众对于神秘灵异世界的好奇心。