《辛普森一家第十二季》的剧情围绕着春田镇居民展开。霍默成为了自愿消防员，但却因骄傲心态而引发灾难；巴特和丹尼丝塔合谋骗取试图节约能源的房东，结果导致火灾；玛吉被误诊为ADHD（注意力缺陷多动症），去掉了安抚奶嘴后卷土重来；小伙温迪和劳倫斯伙同策划惊喜生日聚会给胡馬爸爸，最终暗地里竞争变得越来越危险。这一季也有许多明星客串，例如梅尔·吉布森、马德琳·阿尔班以及拜恩·考克斯等。